Francisca nasceu em 1384 no bairro do Parione, em Roma, filha mais velha do casal Paulo Bussa de Leoni e Jacobela de Roffredeschi, membros da nobreza romana. Seus pais escolheram o nome em homenagem a São Francisco de Assis, sem imaginar o quanto esse gesto teria de profético, pois aquela menina dedicaria toda a vida ao serviço dos pobres e necessitados de sua cidade. A Roma em que Francisca cresceu era uma pequena aldeia de não mais de vinte e cinco mil habitantes, dizimada pela peste negra de 1348, cercada por ruínas milenares e agitada por disputas sangrentas entre as principais famílias. Era o final do século XIV, período que o historiador Huizinga chamou de "outono da Idade Média", quando o cristianismo católico enfrentava o Grande Cisma do Ocidente e a Igreja parecia abalada em seus próprios alicerces.
Desde a mais tenra idade, Francisca manifestou sinais de predestinação à santidade que espantavam os familiares. Ainda bebê, se alguém tentava acariciá-la como se costuma fazer com crianças, mostrava-se esquiva e se contorcia com náusea. Durante os doze anos em que viveu com a família, revelou aquele amor da vida retirada próprio dos ascetas e dos místicos, procurando isolar-se em solidão pouco comum em crianças.
Mal começou a falar, já aprendia a recitar em latim o "Ofício da Virgem Maria", e antes dos cinco anos a mãe notara o espírito devoto e piedoso da filha, que se comprazia nas visitas às igrejas romanas. Aos seis anos, memorizava as homilias ouvidas nas Missas e as repetia em casa para surpresa dos familiares.
Quando comunicou ao diretor espiritual, o beneditino Padre Antonello de Monte Savello, o desejo de fazer-se monja, este lhe pediu que nada dissesse ainda aos pais, mas que já fosse experimentando em casa os rigores da vida retirada. Francisca obedeceu e aumentou o tempo de oração, diminuiu o de repouso, jejuava com mais frequência e passou a usar cilício.
Quando obteve permissão para expor claramente a sua vocação, ouviu do pai o que jamais esperaria ouvir, pois o Sr. Paulo de Leoni tinha outros planos para a filha. Estava prometida em casamento a Lourenço Ponziani, filho de uma família de proprietários rurais e criadores de gado, e o casamento selaria a aliança entre duas famílias importantes da aristocracia romana. Francisca sofreu muito, fez o pai saber que não poderia aceitar, mas ele não cedeu aos rogos da filha. Padre Antonello a aconselhou a sujeitar-se à vontade paterna, e Francisca, docilmente, obedeceu.
Casou-se com apenas treze anos, perto da idade limite em que a Igreja autorizava casamento às mulheres naquela época. A menina que parecia destinada ao claustro tornou-se mãe de família, e o cordeiro preparado por Deus para a solidão do mosteiro foi entregue ao sacrifício da vida conjugal. Procurando aceitar tudo com paciência, mas espantada com o novo estado, a jovem Francisca não suportou a intimidade. Com pouco tempo de casada, adoeceu gravemente, e uma paralisia lhe imobilizou todo o corpo. Foram tão inúteis os médicos e os medicamentos que a família do marido mandou chamar uma feiticeira, a qual Francisca imediatamente repeliu.
Na noite seguinte, apareceu-lhe Santo Aleixo de Roma, que perguntou se estava disposta a morrer ou preferia ser curada. Francisca respondeu com a humildade de sempre, pedindo que fosse feita a vontade de Deus. O santo lhe disse que a vontade divina era que se restabelecesse e trabalhasse para a glória do Senhor, estendeu a capa sobre ela e desapareceu.
Francisca curou-se instantaneamente e nunca mais foi a mesma.
A partir de então, distanciou-se definitivamente da mundanidade da classe a que pertencia e entregou-se completamente à causa do Céu através da vida de oração e da caridade fraterna.
Com a cunhada Vanossa, que também alimentara o frustrado sonho da vida religiosa, procurou viver em casa como se estivesse num mosteiro, praticando a virtude e a oração frequente. Rompeu com o costume das mulheres da nobreza romana e passou a vestir-se simplesmente, como uma mulher do povo, desprezando qualquer adorno. Tratava os numerosos empregados de casa como irmãos em Cristo, e a casa dos Ponziani esteve sempre aberta a pobres e necessitados.
Em tempos de carestia, distribuiu aos pobres todo o trigo que o marido deixara no celeiro para uso doméstico, e poucos dias depois o celeiro foi encontrado cheio do melhor trigo. Noutra ocasião, esvaziou um barril de vinho reservado pelo sogro para distribuí-lo aos doentes, e quando a família enfurecida desceu à adega, encontrou o barril cheio até a borda com vinho ainda melhor que o anterior.
Como resposta da graça, começaram a jorrar os dons místicos que só aumentariam com o passar do tempo. Êxtases, visões do Inferno, do Purgatório e do Paraíso, dom de profecia, leitura dos corações alheios, lutas com o demônio, inumeráveis milagres de cura e até ressurreições.
Teve três filhos, João Batista, Inês e Evangelista, dos quais dois morreram ainda crianças durante as epidemias que assolaram Roma. Suportou com paciência todas as provações, repetindo como refrão de sua vida as palavras de Jó, "O Senhor deu, o Senhor tirou; seja bendito o nome do Senhor".
Nos últimos quinze anos de vida, pôde finalmente realizar o sonho da vida religiosa, fundando uma congregação de oblatas beneditinas em Roma, conhecida como Torre dos Espelhos. Quando o marido Lourenço morreu em 1436, já viúva aos 52 anos, foi viver com as irmãs no mosteiro que ela mesma havia fundado. Morreu em 9 de março de 1440, aos 56 anos de idade, tendo retornado à casa da família para morrer no lugar em que havia sido esposa, mãe, nora e avó. Foi canonizada pelo Papa Paulo V em 1608 e é celebrada pela Igreja no dia 9 de março.
